數(shù)據(jù)分析助力藥企備戰(zhàn)“仿制藥一致性評價”：質(zhì)量源于設(shè)計

數(shù)據(jù)分析大數(shù)據(jù) 仿制藥質(zhì)量

數(shù)據(jù)猿 | 2016-07-07 11:47

【數(shù)據(jù)猿導(dǎo)讀】近一段時間以來，國家藥監(jiān)機構(gòu)陸續(xù)出臺了一系列諸如仿制藥一致性評價等的政策文件，如坐針氈的藥企如何能夠逃過這個“生死劫”？對于藥企生產(chǎn)企業(yè)來說，提高制藥質(zhì)量是解決問題的關(guān)鍵

數(shù)據(jù)分析助力藥企備戰(zhàn)“仿制藥一致性評價”：質(zhì)量源于設(shè)計

來源：數(shù)據(jù)猿

近一段時間以來，國家藥監(jiān)機構(gòu)陸續(xù)出臺了一系列諸如仿制藥一致性評價等的政策文件，這在體現(xiàn)了政府對藥品質(zhì)量的高度重視的同時，也似乎切斷了一大批藥企生產(chǎn)線的“總閘”。如坐針氈的藥企如何能夠逃過這個“生死劫”？

提高制藥質(zhì)量是解決問題的關(guān)鍵。仿制藥一致性并不僅僅是追求與原研藥的一致，更要關(guān)注如何才能始終確保一致，可靠地、一致地、低成本地產(chǎn)生預(yù)期療效的高質(zhì)量藥品。那么，如何才能可持續(xù)地推動藥品質(zhì)量的提高呢？

其實，質(zhì)量并不是一個孤立的模塊和部門，將質(zhì)量控制和風(fēng)險管理結(jié)合到對產(chǎn)品和工藝的深刻理解中，才能真正促進(jìn)質(zhì)量的設(shè)計、控制、評價和改進(jìn)?？v觀美歐日等國制藥業(yè)的發(fā)展歷程，跨越了質(zhì)量源于檢測（Quality by Test）和質(zhì)量源于生產(chǎn)（Quality by Production）的質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，以下簡稱QbD）是消除病根、提高一致性水平的有效途徑。他山之石，可以攻玉。QbD究竟是什么呢？

簡單地說，我們可以把QbD看作是一種系統(tǒng)化的研發(fā)方法論，它基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理之上，預(yù)先定義好目標(biāo)以及強調(diào)對藥品和工藝的理解，并對工藝進(jìn)行嚴(yán)格的控制。QbD強調(diào)質(zhì)控重點前置在研發(fā)和設(shè)計階段，加強對制藥的活性成分、生產(chǎn)工藝、檢驗規(guī)格等方面的精心設(shè)計，從源頭上大幅降低、甚至杜絕波動的產(chǎn)生，從而有利于實施藥品和制藥工藝的生命周期管理和持續(xù)改進(jìn)。

在將QbD方法與目前的傳統(tǒng)方法進(jìn)行對比匯總后（見下表），不難發(fā)現(xiàn)QbD與生俱來的先進(jìn)性。

那么，如何開展和實施QbD呢？這需要通過有序地運用一系列工具和方法來實現(xiàn)，其中相當(dāng)一部分是涉及到與數(shù)據(jù)分析密切相關(guān)的工具和方法。（參考文章：數(shù)據(jù)分析驅(qū)動工藝改善：迅速搞定一致性評價）實驗設(shè)計（Design Of Experiments，以下簡稱DOE）是其中最為典型和關(guān)鍵的一種。通俗地說，DOE是一種研究和處理多個關(guān)鍵物料屬性（Critical Material Attributes，以下簡稱CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameters，以下簡稱CPP）與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes，以下簡稱CQA）之間關(guān)系的科學(xué)方法與技術(shù)。它通過合理地挑選實驗條件，安排實驗，并通過對實驗數(shù)據(jù)的分析，形成控制策略（Control Strategy，以下簡稱CS），找出總體最優(yōu)的改進(jìn)方案。

下面通過一個根據(jù)筆者實際工作經(jīng)歷改編的案例來更感性地說明DOE，乃至QbD對提高藥品質(zhì)量的功效。

泰普生康是一種口服后分解在胃腸道的速釋型片劑藥品，它提供直接的治療緩解，如發(fā)熱、疼痛、偏頭痛等常見疾病。

在經(jīng)過前期的藥物研究和評估之后，整理出一張QbD的關(guān)鍵要素清單（見下表）。為控制研發(fā)進(jìn)度和成本，管理層要求在不超過10次實驗的情況下確定最佳質(zhì)量的實現(xiàn)方式。

怎樣才能充分地利用這10次的實驗機會？怎樣才能直觀地表達(dá)每個關(guān)鍵因素的作用？怎樣才能精益求精地找到最佳的工藝設(shè)計組合？回答這些問題，都會涉及到一些相對抽象的統(tǒng)計分析工具。不過，千萬不用擔(dān)心隔行如隔山。現(xiàn)在，通過專業(yè)統(tǒng)計分析軟件JMP，這些原本復(fù)雜的問題都能被快速準(zhǔn)確地攻克。

例如，運用JMP軟件中的“實驗設(shè)計”平臺，我們可以設(shè)計出同時考慮到隨機性、重復(fù)性等基本原則的實驗計劃（見下圖）。

接著，運用JMP軟件中的“交互式可視化分析”平臺，我們可以繪制出體現(xiàn)各個因子特征的效應(yīng)圖（見下圖）。顯然，加工方式、包衣材料、材料比重對溶出度的影響都是顯著的，而且這些關(guān)鍵因素之間一定存在著交互作用。

最后，運用JMP軟件中的“建模預(yù)測”平臺，我們還可以構(gòu)建出一個合理的回歸模型，并基于計算機最優(yōu)算法在候選的設(shè)計空間中找到一組最理想的工藝設(shè)置參數(shù)（見下圖）。即：

當(dāng)加工方式為“干法混合”，包衣材料為“HPM”，材料比重為“2”時，溶出度將會達(dá)到最高，約等于92.9。

當(dāng)然，之所以選用JMP作為DOE的實現(xiàn)載體，還因為JMP中有很多獨特的優(yōu)勢與DOE的邏輯理念非常吻合，例如：

1工具集的完整性

完整的DOE方法論并不只有完全析因設(shè)計、篩選設(shè)計、響應(yīng)面設(shè)計等經(jīng)典方法，還包括空間填充設(shè)計、非線性設(shè)計和定制設(shè)計等更豐富的內(nèi)容，這些方法特別適合一些特定條件下的工藝優(yōu)化。目前，只有JMP軟件支持所有的DOE方法。

2實驗設(shè)置的靈活性

因子除了有連續(xù)、離散的區(qū)別之外，還可能有因子是否受控、改變是否容易等細(xì)節(jié)上的不同。一般統(tǒng)計軟件都不考慮這些教科書上沒有、實際工作中卻需要的內(nèi)容，而JMP軟件都能輕松實現(xiàn)。

3因子重要性的量化甄別

在DOE的前期策劃階段，需要做選擇合適的因子變量。傳統(tǒng)的方法都是偏定性分析的，缺乏定量分析的特性。而JMP發(fā)揮了它統(tǒng)計分析權(quán)威的特長，能夠運用像決策樹這樣的數(shù)據(jù)挖掘工具來支持因子重要性的量化鑒別。

4優(yōu)化方案的模擬預(yù)測

在DOE的后期優(yōu)化階段，需要開展公差設(shè)計。如果只有兩個關(guān)鍵因子，可以用等高線圖法解決。但如果有三個及以上關(guān)鍵因子時，就必須用蒙特卡洛模擬法了。普通統(tǒng)計軟件在這方面是無能為力的，而JMP直接調(diào)用其內(nèi)置的模擬器就可以做多因子的公差設(shè)計了。

總之，QbD不僅是個概念，而且是切實可行的。它能夠精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)影響一致性的CMA和CPP，可以通過CQA科學(xué)地驗證一致性是否達(dá)成。在現(xiàn)代化信息技術(shù)的協(xié)助下，QbD也變得更加容易落地了。

在國家大力發(fā)展和整治醫(yī)藥行業(yè)的大背景下，QbD必能大展拳腳，大有用武之地。廣大藥企如果能夠抓住機遇，依托QbD等先進(jìn)方法加強產(chǎn)品技術(shù)實力，則反而會轉(zhuǎn)危為安，迎來新一輪發(fā)展的良機。更進(jìn)一步地講，一旦QbD的方法在國內(nèi)藥企普及后，必將從整體上提高藥企仿制藥一致性的水平，有望幫助我們國家實現(xiàn)從“制藥大國”到“制藥強國”的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變。

注：本文由JMP授權(quán)數(shù)據(jù)猿發(fā)布。

來源：數(shù)據(jù)猿

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