揭秘仿藥巨頭TEVA的藥品一致性訣竅，背后也是數(shù)據(jù)的功勞！

大數(shù)據(jù) 醫(yī)藥 TEVA 溶出度

數(shù)據(jù)猿 | 2016-06-27 13:45

【數(shù)據(jù)猿導讀】自2015年下半年以來，關于仿制藥一致性評價相關政策密集出臺，關于仿制藥的質量問題已經成為當前需要立即解決的問題。在TEVA，工程師通過使用JMP在QbD(質量源于設計)和產品質量保證上使用了大量的統(tǒng)計分析、DOE和數(shù)據(jù)建模等統(tǒng)計分析方法，加速產品研發(fā)和品質保證

一. 溶出度是固體制劑的關鍵性評價指標和基礎

自從2015年下半年以來，關于仿制藥一致性評價相關政策密集出臺，關于仿制藥的質量問題已經成為我們當前需要立即解決的問題。所謂仿制藥一致性評價，是指將仿制藥對比其原研藥，在臨床的有效性和安全性上進行對比，使其能夠達到原研藥的相同的治療效果和用藥安全。

要完成仿制藥的一致性評價，需要進行三個層次的一致性評價，即藥學等效型(PE)、生物等效型(BE)和臨床療效等效型(TE)。三者之間存在著一定的層次和相互關系，在這三個層次中，藥學等效性是基礎，只有藥學等效性一致了，生物等效性一致性的可能性就會增強，進而才會有臨床療效等效性的可能，三者之間的關系如圖1所示：

圖1：仿制藥一致性評價三個層次之間的關系

在上述的三個層次中，只有當藥效等效性一致的情況下，生物等效性才有可能多數(shù)一致，BE試驗的成功率才會顯著提高，反之，如果藥效等效性本身不一致，那么生物等效性就一定多數(shù)不一致。而藥學等效性和生物等效性都滿足要求，在BE試驗成功的情況下，也并不意味著原研藥和仿制藥在臨床療效就一定相當，越來越多的文獻報道證明，通過BE試驗的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距。

綜上所述，只有在藥學等效性上的嚴格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質虛弱患者體內生物利用度高的概率，從而彌補了“生物等效性試驗的局限與不足”。只要藥學等效性比較得越充分、越多層次、多角度，多方面，就可使仿制藥的內在品質無限趨近于原研藥，從而實現(xiàn)仿制藥的品質提升，因此，藥學等效性是保證仿制藥一致性評價的基石。目前，我國大量的仿制藥均為固體制劑，而溶出度又是固體制劑內在品質的靈魂與核心所在。因此，我們要保證仿制藥的一致性，就需要從溶出度入手，通以對藥效一致性評價的“關鍵性評價指標——多條溶出曲線“進行測量，分析和評價，從而指導我們如何更科學有效地開展工作。

二.多條溶出曲線的評定

多條溶出曲線是指，在多pH值溶出介質中溶出曲線的測定，絕非一個介質、一個時間點、一個限度的測定。通過對仿制藥在各種溶出介質，在不同時間點的溶出情況對比原研藥的相應數(shù)值，從而對仿制藥的溶出度進行一致性評價。這種測量方式已成為“剖析”和“肢解”口服固體制劑內在品質一種抽絲剝繭、循序漸進的重要手段，成為固體制劑內在品質呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”。

當前，我們在進行多條溶出曲線評定時，多是從環(huán)境(PH值)和蠕動強度兩個人體消化道中最為關鍵的兩個參數(shù)進行區(qū)分對比。所謂優(yōu)質藥品，是指可在任何體內環(huán)境下(即pH值寬泛范圍內)都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。而劣質藥品，可能只在一種體內環(huán)境下(如胃酸正常者)才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。比如，我們對某種試劑在不同轉速下的溶出度進行測量，基于不同的溶出度曲線，對比不同人群對于該試劑不同的生物利用度，找出溶出度同生物利用度之間的關聯(lián)性，就能快速的進行仿制藥藥學一致性的評價了。

圖2：基于不同轉速的溶出曲線對比

如圖2所示，在50轉速的情況下，該兩種藥物的溶出度存在明顯差異，而這和兩種制劑的生物利用度存在著顯著的相關性，而對比100轉速的情況，兩種試劑的溶出度則沒有明顯的差異。只有識別出不同環(huán)境下溶出度的對比情況，以及同其他指標是否相關，才能幫助我們更好、更全面的進行一致性的評價。

三. 數(shù)據(jù)模型在多條溶出曲線的評定上的應用

數(shù)據(jù)模型，是通過運用數(shù)學的方法，對現(xiàn)實事物及其相互關系的抽象，從而從數(shù)學角度對其進行歸納，解讀，數(shù)據(jù)模型可幫助您了解不同事物的關系，并基于此進行預測和估計。在多條曲線溶出度方面，數(shù)據(jù)模型幫助研發(fā)人員去識別出對于藥品影響作用較大的因子，并以此構建溶出度預測模型，從而對各種條件下的溶出度進行合理的預測，這些對于后續(xù)的溶出度的測量和改進都有著很好的指導作用。

JMP數(shù)據(jù)分析軟件家族，是全球數(shù)據(jù)分析領導者SAS集團旗下的高端數(shù)據(jù)分析方法集。JMP把圖形分析、交互分析整合到其領先的研發(fā)數(shù)據(jù)分析方法論和數(shù)據(jù)挖掘方法集中，成為全球醫(yī)藥、化工、半導體等行業(yè)的數(shù)據(jù)分析標準。JMP產品家族不僅僅是臨床試驗領域最具影響力的標準級藥審分析平臺，在藥品質量與工藝領域更是全球當仁不讓的領導者。在仿制藥市場，全球最大的仿制藥企業(yè)TEVA就全面借助JMP來對其產品研發(fā)和質量、工藝、生產進行全面的數(shù)據(jù)分析和建模，為其龐大的仿藥產業(yè)提供快捷、高效的藥物一致性保障。

在TEVA，工程師通過使用JMP在QbD(質量源于設計)和產品質量保證上使用了大量的統(tǒng)計分析、DOE和數(shù)據(jù)建模等統(tǒng)計分析方法，加速產品研發(fā)和品質保證。JMP出色的數(shù)據(jù)分析能力和強大的圖表展示能力，也使得更多的工程師能夠快速掌握相關統(tǒng)計分析方法，更好的為其服務。下面我們就JMP在TEVA 應用進行簡要的介紹。

溶出度及關鍵因子回歸建模

藥物的溶出度，除了環(huán)境和蠕動強度外，還有可能和色譜行為、分子量、分子碎片、UV吸收特征等因子，并且這些因子之間也存在一定關聯(lián)。使用JMP對顯著性因子進行識別，對于因子之間的交互作用進行分析，并構造出溶出度回歸模型，可以幫助工程師更好的認識因子，從而對于溶出度有一個更加深刻的理解。

圖3：試劑溶出度及關鍵因子回歸建模分析

可視化的溶出度曲線對比

在多條溶出曲線評定中，僅僅按質量標準進行單一測定方法的溶出數(shù)據(jù)和溶出曲線的對比是不夠的，還需進行水、pH值3和pH值6.8緩沖液等溶劑中的溶出數(shù)據(jù)和溶出曲線的對比，并以統(tǒng)計學方法求證溶出參數(shù)(如f因子、weibull分布函數(shù)的尺度參數(shù)、位置參數(shù)和形狀參數(shù))、釋藥模型間的差異，通過綜合分析，探求其釋藥行為的一致性。JMP不僅僅可以構建整體模型，去預測整體的差異性，并且可以通過對多條溶出度曲線進行對比，幫助相關人員更好的去發(fā)現(xiàn)不同溶出曲線之間的差異。

圖4：多條溶出度曲線對比分析

溶出度預測及模擬

構建合適的溶出度模型之后，JMP的刻畫器可以幫助工程師快速的對溶出度曲線進行預測。除此之外，JMP也能基于各個作用因子進行相應的模擬，幫助研發(fā)人員去識別出對于不同環(huán)境的溶出度對比情況，從而更為快速的進行研發(fā)工作的不斷改進。

圖5：JMP預測刻畫器進行溶出度預測及模擬

在仿制藥的一致性過程中，多條溶出曲線是使其保障質量的關鍵性工作?；诙鄺l溶出曲線一致性的工作，需要進行大量的試驗，通過運用數(shù)據(jù)建模，可以幫助我們更好的認識溶出曲線同相關因子的關聯(lián)，更好的進行相關評定。除此之外，一致性評價還需要進行大量的臨床試驗、藥理試驗等來進行檢驗，而數(shù)據(jù)分析在這些校驗工作中也有著不可替代的重要作用。JMP將行業(yè)領先的 SAS® Analytics 功能與 JMP 的動態(tài)圖形功能相結合，幫助研發(fā)人員快速對各種實驗數(shù)據(jù)進行分析，對藥物開發(fā)過程每個階段(臨床前、臨床和上市后)安全性與療效數(shù)據(jù)進行分析研究的效率和精確度，幫助研發(fā)人員進行藥品研發(fā)工作的各項一致性實驗工作，將大大提升仿制藥一致性評價的速度，提升仿制藥的質量。

注：本文由JMP投稿數(shù)據(jù)猿發(fā)布

來源：數(shù)據(jù)猿

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