對于基因組醫(yī)學界來說，2015年是激動人心的一年?！痘蚪M醫(yī)學(Genome Medicine)》雜志專欄編輯們對他們各自專業(yè)領域內的突破性事件進行了討論，并指出這些事件對未來的影響和意義。

在過去多年中，外顯子和全基因組測序作為主流方法，帶領我們對疾病機理及其診斷和治療進行新的認識，在新技術進展的驅動下，關于基因組的蛋白質產(chǎn)物的信息也在增長之中。精準醫(yī)學作為公共衛(wèi)生及其教育領域內的一個重要話題，正在完成起飛動作?；蚓庉嫾夹g的巨大進展則是2015年人們關注的焦點，其影響已經(jīng)成為倫理學和政策爭論的主流話題。

1、臨床基因組學：功能注釋

通過基因發(fā)現(xiàn)對人類基因組進行功能注釋方面，2015年取得了令人矚目的“飛躍”。在這一戰(zhàn)略指引下，人們使用孟德爾基因組學方法來審讀基因功能，主要技術是外顯子測序，主要工作內容則是研究引起疾病性狀表現(xiàn)的特異性罕見變異型。

基因發(fā)現(xiàn)出版物的數(shù)量巨大，要在這樣龐雜的文獻流中挑選精彩之作是困難的。但是，英國維康信托發(fā)育性疾病研究計劃(WTDDD)和美國國立人類基因組研究所的多中心孟德爾基因組學研究計劃(NHGRI-CMG)及全球范圍內其他相關研究已經(jīng)給臨床醫(yī)療實踐帶來了直接的影響。這些人類遺傳學、基因組學和臨床醫(yī)學實踐工作帶來的全球影響可圈可點。個人基因組信息和建立在全外顯子研究基礎上的個體變異，正在與日俱增地被用來鑒定分子診斷的準確性，有助于形成一種特異的臨床診斷，尤其是對于那些常規(guī)臨床方法無法進行病因學診斷的疑難病例?！痘蚪M醫(yī)學》于2015年7月圍繞這個專題出版了?？?，討論了應急醫(yī)學基因組方面的進展，并對將臨床表型信息整合入全外顯子研究數(shù)據(jù)分析中進行了評論。

科學家們對人類基因組進行功能注釋的努力，已經(jīng)得到了罕見疾病基因發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡平臺——“罕見疾病基因發(fā)現(xiàn)的匹配與交換平臺”的大力推進，它聯(lián)接了全球范圍的罕見疾病家族及其治療醫(yī)生的信息，為這項人道主義行動做出了巨大的貢獻。這樣的罕見變異型研究開始為復雜性狀如脊柱側凸和神經(jīng)病變帶來深刻見解，幫助人們建立了常見的復雜性狀包括混合遺傳和突變負擔的潛在基礎：遺傳學架構和遺傳學模型。

展望2016年，我們認為，用來改善生物學研究的臨床數(shù)據(jù)將很有可能繼續(xù)呈爆炸式增長。我們可以越來越多地做出模式生物體研究，來提供人類遺傳學和醫(yī)學遺傳學數(shù)據(jù)，幫助我們審視生物學，并借此來揭示疾病過程的基礎機理。而且，這樣的新認識將“做熱”疾病管理的新方法，為罕見變異型關聯(lián)疾病提供潛在的治療學干預手段。

——“疾病的基因組學和表觀基因組學”欄目編輯詹姆斯•魯普斯基(James R. Lupski)

2、藥物基因組學：實施與超越

科學家們越來越深入地認識到，藥物基因組學(PGx)是個體化醫(yī)學的一個關鍵組成部分。2015年有一篇論文對1995年至2014年8月間所有517種標有歐洲藥品管理局(EMA)標簽的藥物進行了評價，數(shù)據(jù)顯示，這些藥物中有15%包含藥物基因組學信息，覆蓋了其藥代動力學(例如藥物代謝/運輸)和藥效學靶標。警示內容與治療學適應癥、劑量學和注射方法及禁忌癥有關，從而直接影響到治療決策。這些藥物基因組學標簽對抗癌藥物形成了有力影響。

人們已經(jīng)啟動了重大的科學行動來推進藥物基因的遺傳學檢測進入臨床。臨床藥物遺傳學實施聯(lián)盟(CPIC)由一組國際專家發(fā)起和組成，正在對基于證據(jù)的工作指南進行標準化，并為開具藥物處方個體化提供藥物基因組學數(shù)據(jù)。但是，這些臨床實施過程受到了幾個方面的束縛，比如專業(yè)協(xié)會、臨床醫(yī)生和醫(yī)療賠償機構的抵觸。關注的重點是，嚴格要求前瞻性對照臨床試驗來證明在藥物遺傳學檢測基礎上開具藥方的個體化方法的優(yōu)越性。關于這個問題，一項里程碑式的隨機臨床試驗已經(jīng)發(fā)表，證明了提前進行巰嘌呤S甲基轉移酶基因TPMT的遺傳學檢測的臨床效用，可以避免與巰嘌呤類藥物如硫唑嘌呤相關聯(lián)的血液毒性。早在20世紀90年代就已經(jīng)建立了有說服力的證據(jù)，認為巰基嘌呤甲基轉移酶活性減少的病人在使用標準劑量的巰基嘌呤時有骨髓抑制的風險。臨床實施雖進展緩慢，仍有望從這項近期試驗中受益。另一個例子是二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)藥物基因組學和氟嘧啶(如氟尿嘧啶)的藥物使用。在首次開具氟尿嘧啶注射帶來由DPYD缺乏引起的致命結果30年之后，2015年發(fā)表的一項元分析已經(jīng)提供了強有力的證據(jù)，表明氟嘧啶誘導的重度毒性是由幾種罕見DPYD基因變異型引起的。盡管氟嘧啶這種藥在醫(yī)院頻繁開具處方，但是DPYD基因檢測仍然沒有得到官方的正式推薦。

個體化醫(yī)學和藥物基因組學的愿景是相當復雜的，為了更好地進行臨床實施，需要采取多方面的戰(zhàn)略。使用如同美國的電子病案與基因組學行動(eMERGE)這樣的電子臨床決策支持系統(tǒng)(eCDS)將促進藥物基因組學臨床實施的順利進行。應用高通量技術對病人進行綜合性、系統(tǒng)化的表型鑒定，對疾病進行診斷從而進行藥物治療得到了強制執(zhí)行。應用計算機進行直接面談的方法可以幫助醫(yī)生獨立地對病人表型進行評估，從而成為一種標準化模式。除基因組學信息之外，多種組學數(shù)據(jù)可以改善藥物應答的預測，將在不遠的將來得到常規(guī)應用。因此，我們需要基于系統(tǒng)的方法和藥物特異性算法，這是一種超越eCDS工具的理念。臨床藥理學的轉化醫(yī)學應用、跨學科特點和便利化作用，可以幫助達到這種目標。

——“藥物基因組學和個性化醫(yī)學”專欄編輯瑪提亞斯•施瓦布(Matthias Schwab)

3、精準醫(yī)學發(fā)端：服務于公共衛(wèi)生

2015年，美國啟動了精準醫(yī)學行動，一方面聚焦于癌癥基因組學及其治療，另一方面聚焦于對100多萬人進行國家級的隊列研究，產(chǎn)生長期的健康與疾病相關數(shù)據(jù)。由于這項科學行動中大部分內容需要多年的工作來建立其應用于衛(wèi)生事業(yè)的成果，為了保證其成功，最關鍵的是要具備服務于公共衛(wèi)生的戰(zhàn)略眼光，對已經(jīng)建立了的基于證據(jù)的基因組學發(fā)現(xiàn)保證其代表性、普及能力、實施和近期部署，以服務于搶救生命、預防疾病的戰(zhàn)略目標。

病原體基因組學領域保持著持續(xù)發(fā)展的態(tài)勢。各種分子技術正在被整合進入傳染病的診斷、治療和控制之中。例如，對臨床樣品內病毒性病原體的快速宏基因組學鑒定可以使用實時納米孔測序分析技術完成。美國疾病控制與預防中心(CDC)的尖端分子檢測研究計劃正在將基因組技術與生物信息學和流行病學整合起來，改善傳染病的公共衛(wèi)生監(jiān)管、研究和控制。病原體基因組學正在全球范圍內變得非常有幫助，例如，在西非地區(qū)埃博拉病毒流行病傳播的跟蹤分析中得到了及時應用。

我們還見證了人類遺傳學知識及技術不斷應用到公共衛(wèi)生項目中去。早在20世紀60年代，遺傳學就已經(jīng)成為服務公共衛(wèi)生的有機部分，被用來進行新生兒篩查，而現(xiàn)在，遺傳學正在變成預防和治療常見慢性疾病如癌癥和心臟疾病的優(yōu)先領域。在《衛(wèi)生護理(Healthcare)》雜志2015年公共衛(wèi)生基因組學?？?，提供了正在進行中的公共衛(wèi)生活動方面的數(shù)據(jù)和信息，重點介紹了減少遺傳性乳腺癌和卵巢癌的負擔、篩查家族性高膽固醇血癥兒童、對醫(yī)療衛(wèi)生服務水平低下人群進行家族史教育等。

由于基因組醫(yī)學的快速進化，公共衛(wèi)生基因組學的一項重大功能是鑒定基于證據(jù)的基因組學應用來改善健康事業(yè)，對各種利益相關者進行知情教育和交流，從整體上把基因組學整合進公共衛(wèi)生項目。為了幫助完成這項重大任務，CDC于2015年啟動了“公共衛(wèi)生基因組學知識庫”建設，致力于堅持不懈地跟蹤這個領域的發(fā)展，將基于基因組的科學發(fā)現(xiàn)轉化成為公共衛(wèi)生影響力。

精準醫(yī)學計劃需要許多年的發(fā)展來使自己成熟并轉化為切實可見的科學發(fā)現(xiàn)和產(chǎn)品，2016年有望成為激動人心的一年，把精準醫(yī)學和公共衛(wèi)生事業(yè)進行融合發(fā)展：(1)發(fā)展更為穩(wěn)健的方法來獲得經(jīng)驗性數(shù)據(jù)，了解并發(fā)揮基因組學和精準醫(yī)學對公共衛(wèi)生事業(yè)的影響;(2)建立基因組學和公共衛(wèi)生的最佳規(guī)范度量學，具體是對它們成功實施并對各項指標進行統(tǒng)計;(3)在基因組學的基礎上探索建立“精準公共衛(wèi)生事業(yè)”的重大發(fā)展理念，包括建立一系列個人和環(huán)境數(shù)據(jù)來預防疾病、促進健康。

——“基因組流行病學和公共衛(wèi)生基因組學”欄目編輯穆因•庫利(Muin J. Khoury)

4、來自組學的戰(zhàn)略眼光

2015年的發(fā)展讓我們見證了蛋白質組學、代謝組學或脂質組學方法在醫(yī)學領域的多方面發(fā)展?jié)摿陀猛?，它們將為我們取得輝煌成就帶來新方法，并產(chǎn)生顯著性的影響。

液相色譜-質譜儀(LC-MS)在代謝組學和蛋白質組學兩個領域都是主流工具，使用者必須認識到它在半定量分析中占據(jù)的最佳特質，屬于一種非靶向的發(fā)現(xiàn)方法;而在定量性靶向類方法方面則要依靠三聯(lián)四極桿質譜儀，它只靶向于有限數(shù)量的代謝物或多肽，對于這兩種方法，使用者要有所選擇。2015年的發(fā)展已經(jīng)對這些各自分離的工作流提出了疑問。一種方法稱為全理論片斷離子光譜的連續(xù)窗口獲取質譜儀技術，可以通過一種連續(xù)的方式來改變前體分離窗口，從而獲得從活組織切片檢查產(chǎn)生的多肽的親體離子及其片斷化數(shù)據(jù)。在計算機中重建與個體多肽相關聯(lián)的大規(guī)模轉換并且生成系譜，可以與用三聯(lián)四極桿質譜儀獲得的系譜進行比較，具有特異性，但它是一種全局性的非靶向方法。他們在檢測取自腎細胞癌病人活組織切片樣本內超過2 000種蛋白質的過程中，對此方法進行了陳述。

類似的方法可以用來重建脂質組，使用的是這樣的事實，所有的脂質品種都是由一系列構建塊如個人脂肪酸及其頭基組成。一種新的應用，對羰基化脂質過氧化產(chǎn)物進行鑒定，可以用來發(fā)現(xiàn)包括動脈粥樣硬化、脂肪肝性疾病和再灌注損傷等在內的一系列疾病的生物標志物，使用的軟件名為“脂質瀏覽器(LipidXplorer)”。

一個限制新生物信息學工具發(fā)展的問題是它們可能用多種計算機語言寫成。賈柯慕尼(Giacomoni)等人從基因組學領域借用了一種方法建立了基于互聯(lián)網(wǎng)的工作流，可以聯(lián)結來自各種來源的軟件、運用在基于LC-MS的代謝組學研究中。“代謝組學工作流4”軟件在三星手機環(huán)境上建立了一種虛擬的研究環(huán)境，將各種開源軟件聯(lián)接在一起，可以使用戶即使沒有軟件或工具的廣泛經(jīng)驗情況下也能全面地處理他們的數(shù)據(jù)。

代謝組學、蛋白質組學和脂質組學還在轉化醫(yī)學中有所應用和發(fā)展。例如，伊登(Eiden)等人使用基于LC-MS的脂質組學技術來鑒定與脂肪代謝障礙病人體內脂肪組織功能衰竭相關的生物標志物。他們鑒定出了甘油三酯表達譜內的一個特征性改變，是由肝內脂肪從頭生成增加導致的，是異位脂肪沉積的一種后果，可以用來鑒定那些一般人群內的脂肪肝。有了這些工具和軟件的新發(fā)展，我們可以清楚地認識到這些代謝組學、蛋白質組學和脂質組學的生物標志物的范圍在擴展，并進一步運用到臨床。

——“醫(yī)學中的蛋白質組學和代謝組學”欄目編輯朱利安•格里芬(Julian L. Griffin)

5、大數(shù)據(jù)和基因組醫(yī)學的融合

2015年見證了大數(shù)據(jù)和基因組醫(yī)學會聚融合的加速，這種融合對使用系統(tǒng)生物學方法來實施個體化醫(yī)學形成了有力的支持。這種全球化的發(fā)展趨勢已經(jīng)得到了大力普及，形成了對研究人員、衛(wèi)生專家和公眾的前沿知識教育項目。

這些發(fā)展趨勢在一些重大學術會議中得到人們的關注與熱議，包括：在法國阿爾查普市由歐洲核子研究中心(CERN)培訓部、生物健康計算與歐洲科技研究所主辦的“大數(shù)據(jù)和健康生活技術圓桌會議”;盧森堡公國穆森巴赫鎮(zhèn)由盧森堡系統(tǒng)醫(yī)學中心主辦的“衛(wèi)生護理中的大數(shù)據(jù)——挑戰(zhàn)、創(chuàng)新和實施研討會”。這兩次大會明確提出：首先，實施系統(tǒng)醫(yī)學以解決未得到滿足的衛(wèi)生護理需要，要求對新一代的科學家和醫(yī)生提供新的培訓、建立新的課程;其次，其他領域如粒子物理學數(shù)十年的專業(yè)發(fā)展，已經(jīng)可以支持建立各種類型醫(yī)療衛(wèi)生大數(shù)據(jù)描述和交換的開放標準。

就第一個問題而言，西瓦(Siwo)等人強調，云計算和遺傳學檢測正在被整合進入結構化教育項目，并在非洲應用于管理大型遺傳變異的檢測分析，已經(jīng)使得這個大陸成為解釋基因型-表型-疾病關系的研究最前沿。來自學術界、產(chǎn)業(yè)界和政府組織的參與者們還認識到，目前在應對第二個廣泛爭議的問題方面的能力缺乏，正如霍維茲(Horvitz)和穆里甘(Mulligan)所討論的那樣，可能構成了個體化醫(yī)學國際發(fā)展的主要障礙。事實上，國際間法律和管理框架的多樣性和歐洲法院關于跨大西洋數(shù)據(jù)傳遞的美國安全港規(guī)定的失效，正在向此領域引入高水平的不確定性。在這種背景下，由巴爾(Bahr)和施倫德(Schlünder)建立的使用代碼來管理醫(yī)學數(shù)據(jù)在科技研究項目中的次級使用，并將其考慮在歐洲個人數(shù)據(jù)保護指南的后續(xù)更新修訂中，可能為管理實踐的和諧進行提供一條道路。

通過這些趨勢的不斷發(fā)展和鞏固，2016年應該因此而見證以參與(participatory)、預防(preventive)、預測(predictive)和個體化(personalized)為內容的P4系統(tǒng)醫(yī)學在實質性實施之路上邁出更堅實的步伐，并在全世界范圍內幫助人們認識生命的福祉、滿足人類沒有滿足的醫(yī)療需要。

——“系統(tǒng)醫(yī)學和信息學”欄目編輯查理斯•奧弗雷(Charles Auffray)

6、基因編輯技術的政策爭議

隨著基因組學政策問題持續(xù)吸引了來自學術界和普通公眾的重大關注，與新的基因編輯技術相關的社會影響和倫理挑戰(zhàn)成為2015年科學界的主流話題。

通過一種稱為CRISPR-Cas9的技術的應用，可以有效地編輯人類基因組，這種新的淘金熱已經(jīng)激起了科學家們廣泛的爭論，人們關心的是，是否人體胚系的基因修飾可以有朝一日在倫理學上合乎情理?如果是，什么時候?出于一種對于改變人體基因組的后果的畏懼，倫理學界的一些人已經(jīng)呼吁對其全面禁止。那些支持謹慎地進行基因編輯臨床應用的人則強調這項技術治療罕見單基因疾病的潛能。這種爭論的最終結果是，在美國華盛頓特區(qū)的國家科學院召開了一次國際科學家峰會。會議認為，研究工作應該繼續(xù)進行，但是，至少在目前來說，其臨床應用應該在管理、安全和效率問題得到解決之后才能實施。這就是說，在技術切實有效的情況下，對那些具有遺傳性疾病的志愿者延期進行基因編輯，而且，對研究工作的支持將會繼續(xù)下去。這種結論與其他實體組織如國際干細胞研究協(xié)會和英國辛克斯頓集團(它擁有來自桑格基因組研究所和歐洲生物信息學研究所的學術支持，合稱維康信托基因組園區(qū))的建議是吻合的。應該提到的是，在一些管轄權限內，已經(jīng)有了一些適當?shù)姆?，將會對噴涌而來的基因編輯技術的臨床應用之潮產(chǎn)生影響。例如，在加拿大，相關的聯(lián)邦法律規(guī)定，任何導致胚系改變的實驗研究，即使是為了治愈如同泰-薩病或亨廷頓舞蹈病之類的疾病，也應該界定為一種刑事犯罪行為。鑒于人們還在談論這項技術的潛在科技和健康利好，加拿大的國情彰顯了運用剛性的立法框架來管理不可預料的科學領域所帶來的政策兩難困境。

2015年受到關注的另一項政策挑戰(zhàn)是直接面向消費者(DTC)的遺傳學檢測的管理問題。2013年，位于加州的23andMe公司被美國食品藥品管理局叫停其對用戶提供的健康檢測服務。但是在2015年，該公司得到了許可，開始提供幾種受限的服務，例如，為有鐮刀細胞貧血病和囊性纖維化的病人提供關于“(基因或蛋白質)攜帶者狀態(tài)”的信息，因此，又一次引起人們對于這些種類的DTC服務的潛在健康價值和風險的思考。

2016年將毫無疑問地見到新的倫理學挑戰(zhàn)的涌現(xiàn)，比如對非侵入性產(chǎn)前檢測市場的管理和發(fā)展(這種發(fā)展在很大程度上是沒有跡象的)中的DTC遺傳學檢測產(chǎn)業(yè)對人們的生活方式、健康和營養(yǎng)的影響問題。但是，隨著科學的迅猛發(fā)展，基因編輯似乎很可能保持其2016年科學政策主流問題的地位。

來源：世界科學